作为生物学中的一个新兴分支，免疫代谢（Immunometabolism）于 2011 年在 Nature Reviews Immunology 的一篇文章中被首次定义。该领域着重于探究细胞内代谢途径在免疫细胞中的作用，为免疫学和新陈代谢的研究构建了桥梁。

过去十余年间大量研究表明，发生在免疫细胞中的代谢强度与其增殖及功能密切相关。因此，通过影响代谢强弱以调节免疫反应的治疗策略已成为多个适应症领域中具有吸引力的潜在疗法。

日前，基于免疫代谢靶点的小分子创新药研发公司深圳默达生物科技有限公司（META Pharmaceuticals Inc.，以下简称“默达生物”）宣布连续完成共计上亿元的种子轮和Pre-A轮融资。其领投方包括 Forcefield Ventures、晶泰科技、IMO Ventures、天图资本。除此之外，方圆资本、德迅投资、雅亿资本、新产业创投和博普资本等跟投。

据悉，本次融资将用于加速推进默达生物在研的三个小分子靶向创新药物至临床试验阶段，并继续发展其 AI 代谢酶靶点发现平台设施，以便让先进的靶点预测与验证工作覆盖至更多适应症。

作为国内首个专注于代谢调节疗法的生物技术公司，默达生物专注于通过调控免疫细胞的新陈代谢从而调节免疫系统功能，以此改善并治疗由免疫系统和代谢系统紊乱造成的广泛适应症，包括自身免疫疾病、癌症、代谢疾病和年龄相关的慢性病等。

“基于免疫代谢生物理论的前沿成果，默达生物发现了一系列代谢蛋白酶的全新靶点，用于实现对免疫系统功能进行安全、有效的调节，相关创新疗法或将为自身免疫疾病患者带来更加理想的治疗方案。”默达生物联合创始人兼首席执行官许柯博士对生辉介绍道。

图丨默达生物创始人许柯博士（来源：威尔康奈尔医学院）

许柯曾先后毕业于加拿大麦克马斯特大学及美国哥伦比亚大学，并于 2013 年加入美国威尔康奈尔医学院的免疫学和微生物发病机制（IMP）项目组。在其十多年的基础生物研究生涯中，他专注于研究免疫系统和新陈代谢之间的调控关系，基于分子级别和细胞级别的机制证明了营养物质的新陈代谢对免疫反应的决定性的调节作用。

截止目前，默达生物的在研管线中共包括三个 first-in-class 在研项目，其首推管线作为基于新机制、新靶点的小分子抑制剂，预计将于 2024 年在中美两地进行临床申报。

首条管线已进入临床前试验阶段

简单来说，细胞代谢是细胞内所发生的用于支持其基本活动的一系列有序化学反应的总称。而免疫细胞的独特之处在于，其代谢活动受到环境影响而发生变化。例如，体内存在病原体时，免疫系统将被激活，多种免疫细胞亚型的活动会发生剧烈变化并相互协调。

另一方面，所有免疫细胞的正常工作需依赖于特定且有效的代谢途径。因此，研究并调控免疫细胞的代谢活动将对免疫功能产生至关重要的影响。

图丨免疫细胞的功能受到相关代谢过程调控（来源：Nature Reviews Rheumatology）

在过去的十年中，借助免疫代谢研究领域的逐渐兴起，科学家对于细胞新陈代谢与自身免疫和炎症类疾病之间的研究与理解日益深入。

“以人类的自身免疫疾病为例，该类疾病实际上是由于免疫反应过激导致了器官损伤。该过程中，免疫细胞会吸取大量营养物质分解，从而满足其能量供给需求。也就是说，过度活跃、失调的免疫细胞新陈代谢活动是该类疾病的起因之一。”许柯解释道。

许柯自 2013 年即专注于免疫代谢领域的研究，在获得了基础的生物理论结果之后，其研究的生物理论逐渐在动物疾病模型中获得验证。在此过程中他看到了自己的研究成果在真实世界中的治疗潜力，也意识到，通过调整、影响免疫代谢通路以促进或抑制免疫反应，将为癌症和自身免疫疾病领域带来具有吸引力的新兴疗法。

建立在免疫代谢原理的基础之上，默达生物于 2021 年 8 月正式成立，其创始团队中汇集多名来自纽约康奈尔大学医学院（Weill Cornell Medicine）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人员，共同致力于通过调控免疫细胞新陈代谢的方式为广泛的疾病寻找新型“解药”。

目前为止，该公司已建立起 3 条在研管线。其中首条管线 META-01 将通过靶向免疫细胞的代谢蛋白酶的方式，覆盖包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症、炎症性肠炎等广泛的自身免疫类疾病，该管线现已进入临床前试验阶段，并计划于 2024 年在中美两地申报临床。

除此之外，默达生物的后续管线也已进入或即将进入早期药物发现阶段，其将致力于建设广泛并且差异化的药物管线，以覆盖更广泛的代谢通路、并惠及包括癌症在内的更多适应症治疗领域。

图丨在研产品管线（来源：默达生物）

“通过精确控制代谢蛋白酶，能够有效抑制免疫细胞中能量的供应和生产，而不是以杀灭细胞为目的，因此安全性更高，”许柯介绍道，“另一方面，大部分自身免疫疾病均受到该通用机制影响，因此该疗法将惠及广泛的适应症群体。”

代谢蛋白酶负责调节细胞中的能量产生以及分解代谢和合成代谢过程，其对于基因表达、细胞周期、DNA损伤修复、细胞增殖、存活、凋亡和肿瘤微环境调控均具有重要作用。（小框显示）

当前的自身免疫疾病治疗大多依赖于免疫抑制剂，而该类药物所导致的肝脏毒性、器官损伤等副作用难以避免；除此之外，该类药物的适用人群也十分受限。与之相比，通过影响免疫细胞自身代谢的方式控制免疫反应的方式不仅高效，而且更加温和。大大降低了对于正常组织细胞的损伤，有效规避传统药物毒性高、脏器损伤等等副作用，并将进一步拓展其适用人群。

AI+免疫代谢，从理论准备到先导化合物仅需8个月

经过十余年的研究与发展，通过调控新陈代谢以促进或抑制免疫反应的治疗策略已经获得众多疾病领域专家的关注。

早期研究表明，免疫系统反应过激涉及适应症相当广泛。早在 1993 年，Hotamisligil 等人已经发现肥胖症会影响免疫系统继而促进炎症性疾病。在此之后，包括年龄相关的慢性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病和癌症等均被证实受到免疫代谢的影响，然而相关药物的发现进程却十分缓慢。

事实上，人体当中的代谢蛋白酶总计近 3000 种，由此形成的代谢网络更加复杂。其中包括 PI3K/AKT、mTOR 等众多信号通路相互交织，相互作用，共同完成代谢调节。因此，想要在其中找到某一种疾病相关的代谢途径、并且精确推进某一种关键的代谢酶作为靶点，其工作量极其庞大并且复杂。

“想要找到一个切实与疾病相关，并且具有免疫特异性、不会有其它代谢通路代偿的靶点并非易事，”许柯介绍道，“最开始，研究人员仅能通过效率比较低的方法，也就是敲除单个代谢酶的方式逐一理清其背后机理。现在，借助于先进的AI技术平台及算法工具，靶点发现工作获得了飞速进展。”

目前，默达生物已初步搭建起 AI 赋能的代谢通路药物靶点发现平台，其专业数据库中汇集上百个公开数据集，并基于多组学分析建立疾病模型与智能分析模型，快速获取创新性的靶点数据。

除此之外，该公司另与晶泰科技达成合作，将 AI 技术覆盖至下游的靶点验证与药物研发进程。两个平台之间相互验证，相互反馈，将生物机制与药物研发数据相互关联起来，从而打破传统的线性制药流程所存在的局限，挑战缺少研发数据、具有开发难度的全新靶点，持续驱动默达生物的管线开发。

“不可否认的是，AI 技术有效协助我们突破了免疫代谢转化研究的瓶颈问题，其对于蛋白酶药物靶点发现的推动作用已经超过了预期，”许柯介绍道，从理论准备到目前已经获得了先导化合物这一重要里程碑，仅仅用了8个月的时间。

“如果说 AI 技术是药物研发的发动机，那么新兴的生物机制就是控制方向的船舵。在晶泰科技看来，想要AI在医药领域真正获得广泛应用，需要把智能算法、自动化实验室与专家经验有机结合起来，三者缺一不可。我们所做的，就是把合适的工具交给经验丰富的专家，以此发挥出三者最大的价值，”晶泰科技的首席科学官张佩宇博士评价道。

全球产业化进程尚在初期阶段，研究、产业需协同发展

作为仅次于癌症的第二大治疗领域，自身免疫疾病领域包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性哮喘、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等，涉及全球约 3.5-4 亿患者，存在大量未满足的临床需求与创新药缺口。

据中金企信国际咨询发布的预测数据表明，全球范围内的自身免疫疾病治疗市场将从 2020 年的 1,206 亿美元增长至 2030 年的 1,752 亿美元。国内的相关市场规模也将于 2025 年达到 8 亿美元，至 2030 年该市场有望达到 247 亿美元。

然而，在过去的二十年间，该领域的生物学研究却停滞不前。患者长期仅能依靠老旧的生物理论研发药物（包括大分子抗体药和小分子JAK抑制剂等）。其中，艾伯维旗下的免疫抑制剂修美乐（Humira）更是以每年将近 200 亿美元的销售额长期霸占药物年总销售额排行榜首位。然而，无论是修美乐还是其它抗体药，均存在毒副作用严重、患者反应率低等先天问题。因此，通过更新生物机制开发高效、安全的自免疾病药物迫在眉睫。

巨大的市场前景吸引了部分先进的生物技术企业下场试水，与此同时，制药巨头闻风而动，为免疫代谢药物的发展拉开了序幕。

2019年，来自美国麻省剑桥市的免疫代谢领域新锐 Rheos Medicines 获得了来自罗氏价值近 8 亿美元的全球独家合作、选择和许可协议，用于发现、开发和商业化免疫代谢领域的新疗法。Rheos 旗下首推管线 RHX-317 为一种新型的 MALT1（黏膜相关淋巴组织蛋白1）抑制剂，其在包括移植物抗宿主病 (GVHD) 和狼疮性肾炎等多种疾病模型中显示出疗效。

2020年，另一家专注于调节细胞代谢的生物制药公司 Sitryx 与礼来签订了价值近 9 亿美元的研究合作协议，用于推进其四项新型免疫代谢靶向治疗药物研究管线。显而易见的是，当前全球范围内参与免疫代谢疗法竞争的“选手”依然寥寥无几，并且普遍处在初期阶段。

“该领域的基础生物学仍有巨大的挖掘潜力，免疫代谢研究也正在变得火热起来，近几年从事相关研究的实验室数量翻了好几倍，但是当前的临床研究数据也依然有限，”许柯对此表示，当前阶段的相关基础研究仍然需要研究人才、资金的大量投入。

“面对这一挑战，默达生物一方面在人才储备方面做好了准备。另一方面，我们计划与国内相关医院、实验室开展广泛合作，在发展药物管线的同时让临床数据反哺于理论研究，借助AI实现研究与产业的高效协同发展，以此加快国内免疫生物领域的前进步伐，早日让新一代疫疾疾病药物走上临床。”